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隔空实现体内生物打印?科学家研发磁力辅助生物制造技术,能远程操控3D组织成型

2024-06-15 09:25:27      点击:848

‍近日,隔空英国利物浦大学助理教授和合作者开发出一种“磁力辅助生物制造技术”,实现生物术能利用磁场来触发二维支架发生形变,体内并能提供远程的打印临时支撑。

本次技术能摆脱对于生物墨水固有性能的科学依赖,只需通过外部磁场远程操控的家研方式,就能造出采取传统打印技术难以制备的发磁复杂 3D 结构。

对于制备悬空型、力辅或薄壁型 3D 软性生物支架来说,助生造技D组织成本次技术可以确保这类支架进行高效且可控的物制成型。

研究中,远程他们将本次技术成功用于仿生 3D 血管结构的操控构建。并基于此造出一种薄壁型 3D 支架,隔空进而造出一款可以步行运动的实现生物术生物软体机器人。

同时,体内本次技术还能和传统 3D 打印技术、以及基于模具法的成型技术结合使用。在降低 3D 制造成本的同时,还能提高可操作性和可控性,有望推动组织工程、软体机器人、3D 生物打印和 4D 生物打印等领域的发展。


(来源:Science Advances)

预计将在以下三个方面发挥作用:

其一,能用于制备 3D 血管化组织/器官

目前,基于生物相容性较好的基质材料,“磁力辅助生物制造技术”能用于制造可流通的 3D 血管通道,比如胶原蛋白、纤维蛋白等。

由于内皮细胞能够贴附于通道之内,从而能进一步用于构建仿生血管。此外,在基质材料中也可以包埋基质细胞,进而构建血管化仿生组织。

同时,功能性仿生 3D 血管支架可被集成于器官芯片、类器官芯片之中,解决体外器官培养的营养运输、功能建模等难题,从而在药物筛选、类器官建模、再生修复等领域发挥一定作用。

其二,能用于隔空体内生物打印。

由于“磁力辅助生物制造技术”采用外场操控的方式,所以无需接触打印材料,就能对材料结构进行操控,从而有望用于隔空体内生物打印。

此外,本次技术还可用于制备具有复杂曲面的超薄 3D 生物支架,进而用于制备心肌贴片。

未来,可以向心肌缺损患者注射生物墨水,通过操控外部的大型磁场设备,以隔空方式实现 3D 心肌贴片的在体制备,进而起到组织修复的作用。

其三,可用于三维聚合物的成型制造。

“磁力辅助打印技术”不仅能用于软质水凝胶的三维结构成型,也能用于低模量聚合物等其他材料的三维结构成型。

由于低模量聚合物具备良好的可塑性,因此通过调控磁场与重力场的强度分布,能让低模量聚合物实现从二维到三维的形变。

而外部磁场则能提供远程支撑,这时再借助“塑性成型”这一加工步骤,即可实现三维结构的定型。


(来源:Science Advances)

据介绍,3D 生物制造,旨在通过对细胞和生物材料的空间操控,制造具有特定结构和功能的生物组织,目前在组织工程、器官芯片、生物软体机器人等领域都有广阔的应用前景。

生物 3D 打印,是当前 3D 生物制造领域最为备受瞩目的研究方向之一。

在生物 3D 打印中,通常需要打印适用于细胞培养的柔软水凝胶材料。由于自身力学性质较为脆弱,这些材料很容易在重力作用下之坍塌。

因此,目前很难基于这些材料来打印悬空型、细长型、或薄壁型 3D 软质生物支架。

在 3D 打印过程之中,为了避免重力作用可能导致的结构坍塌,常常需要支撑悬空部分。然而,随着悬空部分的增多,所需支撑材料的总量、以及打印时间也随之增加,导致了打印效率的降低。

而对于生物 3D 打印而言,提升打印效率尤为关键。因为在打印过程中,细胞并没有处于适宜的生长环境和培养环境。

为此,提升打印速度、以及缩短打印时间,便是本次研究破局的重中之重。课题组认为:如果能像魔法师一样,使用一种远程力量来操控材料,就不用花时间去准备支撑材料。

考虑到磁力是一种高效的远程操控力,于是他们开始利用磁力。对于制备非悬空的扁平结构来说,很容易通过挤出式 3D 打印法或模具法进行快速制备,而且根本无需支撑材料。

于是,他们利用磁力的远程控制能力,让扁平化水凝胶支架实现从平面到三维的转变,从而高效实现 3D 结构的制造。

随后,他们在磁力的帮助之下,为支架变形提供“上升力”。这时,重力则能作为与磁力反方向的“下坠力”,让支架材料实现从平面到三维结构的转变。

具体来说,他们在水凝胶支架表面,定点添加了磁性油墨和重力油墨,从而能在磁场作用之下,让磁性油墨区域受到向上的力,进而能够克服重力。

同时,重力油墨区域会受到重力作用的影响,这两种力如同“无形的手”操控着结构的空间位置。

随后,他们开始探索影响变形过程的各种因素,比如温度、磁性油墨的空间位置、重力油墨的量、平面前体结构设计、以及磁场的施加方式。

课题组发现这些因素都会对最终的 3D 结构形成起到关键作用,并证实通过调控这些参数,可以针对形变之后的结构进行调节。

同时,磁性油墨还可以作为动态锚定点,帮助实现针对 3D 转变的动态操控。也就是说可以在转变过程中,针对结构进行微调,从而满足特定需求。之后,他们将上述方法用于 3D 生物制造之中。

血管结构、尤其是仿生分支状血管结构的构建,是生物 3D 打印中重要的研究方向。由于血管结构是高度悬空的,很难直接进行 3D 打印,因此通常需要特殊仪器或特殊材料的辅助。

基于研究前期的探索,课题组转而尝试磁力辅助的方式。他们先是在平面打印血管分支结构作为平面前体。

随后,进一步地添加磁性油墨和重力油墨,然后在磁力驱动、重力及浮力辅助之下促使平面血管结构转变为 3D 血管状结构。


(来源:Science Advances)

此外,他们也在 GelMA、collagen、fibrin 等常见的基质胶之中都实现了这种 3D 转变。

用于构建 3D 血管结构的材料为明胶,可在细胞培养的温度下降解。因此,研究人员将基质胶交联,使得所制备的 3D 血管状分支结构固定在基质胶中之后,再将材料从室温提升到至细胞培养的温度(37 摄氏度),从而实现明胶的降解。当明胶在基质胶之中完成降解,便意味着 3D 分支状血管结构已经完成制备。

通过材料与细胞的混合,他们在血管结构中实现了原位内皮化,且验证了组织细胞可以被包埋在基质胶之中,以构建血管化工程组织。

另外,他们还使用本次技术探索了生物混合制动器的制备。目前,结合心肌细胞构建的生物混合致动器,已能成功复制鱼类或水母的游泳动作,具备模仿心脏功能的潜力。

然而,这些生物混合制动器并不能模拟生物体心肌组织的曲率,因此很难去模拟心肌组织的仿生泵血功能。

最近,学界尝试通过 4D 打印的方式,构建具有生理曲率的 3D 打印心脏贴片。然而,由于所打印的水凝胶支架的机械阻力较高,导致所制备的心脏贴片未能实现宏观收缩。

基于此,该团队尝试通过本次策略来构建 3D 薄壁生物支架,弥补已有生物混合致动器实的不足。

期间,他们采用薄壁花瓣结构的水凝胶支架材料,结合心肌细胞进行制备。

通过磁力辅助的方式,课题组将二维花瓣状水凝胶支架转变为 3D 结构,然后将材料进行交联和固化,以稳定其 3D 结构。

当薄壁花瓣结构发生 3D 形变之后,就能在维持曲率的前提之下立于水中。随后,他们将心肌细胞接种到支架表面,借助心肌细胞的力量驱动其进行运动。

实验结果显示,在心肌细胞的驱动之下,支架材料不但能产生显著的宏观收缩,并在这种收缩驱动之下产生了类似于行走运动的模式,也就是说研究人员造出了一种生物软体机器人。

这说明通过磁力辅助制造方法,能够构建那些采取传统方法难以制备的 3D 薄壁结构的水凝胶支架,从而拓展生物制造的可行性。

预计这种具有心肌细胞驱动的、可步行运动的生物软体机器人,能为开发可植入型工程组织、以及开发生物系统交互型软机器人带来新的可能性。

日前,相关论文以《三维独立式软生物传感器的磁驱动形成》()为题发在 Science Advances。

图 | 相关论文(来源:Science Advances)

英国利物浦大学助理教授、以及牛津大学博士生曹远雄是共同一作,英国南安普顿大学助理教授为论文的第三作者,牛津大学莫利·斯蒂文斯()教授担任通讯作者。

在论文发表之后,全球最大物理学会会员杂志之一 Physical World 也报道了本次成果。


图 | 从左到右、曹远雄(来源:课题组)

不过,由磁铁生成的磁场的可控性不够好,功能也不够多,并且覆盖范围有限。未来,他们拟采用电磁铁来提供可控性更好、功能更多、范围更广的磁场,以便制备尺度更大、复杂度更高的 3D 结构。

此外,本次方法依赖于使用明胶网络来帮助塑造水凝胶前体,这限制了其在水性环境中的应用。

为进一步扩展适用于这种策略的材料范围,该团队还打算设计能与油基聚合物兼容的替代性牺牲材料。


参考资料:

1.Xie, R., Cao, Y., Sun, R., Wang, R., Morgan, A., Kim, J., ... & Stevens, M. M. (2024). Magnetically driven formation of 3D freestanding soft bioscaffolds.Science Advances, 10(5), eadl1549.

运营/排版:何晨龙

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